Etat des connaissances

• Aspect malformatif
  • L’acide valproïque en monothérapie entraîne un syndrome polymalformatif dans près de 11% des cas en moyenne. Ce risque est significativement plus élevé que celui de tous les autres antiépileptiques ou thymorégulateurs, que celui des femmes épileptiques non traitées, et que celui de la population générale (environ 2% de malformations majeures à la naissance).
  • En cas de polythérapie contenant de l’acide valproïque, le risque malformatif n’est pas sensiblement différent de celui qui existe en monothérapie d’acide valproïque.
  • Effet-dose :
    • Le risque malformatif est proportionnel à la dose d’acide valproïque
    • Il n’y a pas de dose sans effet. Un risque malformatif existe même à faible posologie (≤ 650 mg/j)
  • Malformations les plus fréquentes :
    • cardiopathies
    • anomalies de fermeture du tube neural (spina bifida essentiellement) dans 2 à 3% des cas (0,05% dans la population générale)
    • hypospadias, malformations rénales
    • malformations des membres (atteintes réductionnelles notamment préaxiales, ectromélies, arachnodactylies…)
    • fentes palatines (+/- labiales)
    • craniosténoses (notamment trigonocéphalies)
    • dysmorphies faciales caractéristiques (philtrum long bombé, oreilles bas implantées, plis épicanthiques…)
    • dans une moindre mesure : hyper laxité ligamentaire et anomalies de l’œil (myopie, troubles de réfraction, strabisme…)
  • Période à risque pour certaines des malformations observées :
    • anomalies de fermeture du tube neural : entre 4 et 6 semaines d’aménorrhée
    • malformations cardiaques : entre 5 et 9 semaines d’aménorrhée
  • La présence dans la fratrie d’un enfant déjà atteint d’une malformation liée à l’acide valproïque est un facteur de risque supplémentaire majeur de récidive.

• Aspect fœtal et néonatal
  • L’acide valproïque passe le placenta : à terme, les concentrations néonatales sont équivalentes ou supérieures aux concentrations maternelles.
  • Des thrombopénies et une diminution du fibrinogène ont été décrites dans quelques cas chez des nouveau-nés de mères traitées jusqu’à l’accouchement.
    L’acide valproïque n’est pas inducteur enzymatique et ses effets indésirables sont indépendants de la vitamine K.
  • Quelques rares hypoglycémies ont été signalées dans la première semaine de vie chez des nouveau-nés de mères traitées jusqu’à l’accouchement.

• Aspect neurodéveloppemental
  • Les enfants de mères traitées par acide valproïque pendant la grossesse ont un risque augmenté de troubles neurodéveloppementaux (dans les domaines cognitifs, comportementaux, moteurs) qui peuvent être mis en évidence parfois dès l’âge de 1 an et dont les points marquants sont indiqués ci-dessous :
    • Troubles cognitifs (atteintes du QI, du langage, de l’attention et de la mémoire), difficultés d’apprentissage déficience intellectuelle :
      • Le QI global des enfants exposés in utero est diminué d’environ 10 points
      • Le QI verbal est particulièrement affecté avec une dizaine de points en moins sur un suivi jusqu’à l’âge de 10 ans environ, en mono ou polythérapie :
        • 20 à 40% des enfants ont un QI verbal < 80
        • Le recours au soutien scolaire et à la rééducation orthophonique est 2 à 6 fois plus fréquent chez ces enfants
    • Effet dose :
      • La fréquence et l’importance des atteintes est proportionnelle à la posologie d’acide valproïque
      • Si pour une posologie supérieure à 750-800 mg/j le risque est important, il est également observé, mais dans une proportion moindre, à une posologie inférieure à 750-800 mg/j
  • Les troubles du spectre de l’autisme sont également 5 à 6 fois plus fréquents que dans les populations témoins.
    • Les troubles du spectre de l’autisme concernent autant les filles que les garçons.
  • Une augmentation du risque de troubles déficitaires de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDAH) a également été mise en évidence : ce risque est multiplié par 1.5 par rapport à la population témoin non exposée. Il semble qu’il y ait une relation dose-effet.
  • Ces atteintes neurodéveloppementales peuvent survenir en l’absence de malformation congénitale. En présence de malformations (dysmorphie faciale en particulier), le risque neurodéveloppemental est plus élevé.
  • En cas d’exposition à l’acide valproïque en cours de grossesse, quelle que soit la durée de traitement et quelle que soit la période d’exposition, un suivi neurodéveloppemental de l’enfant est à prévoir dès le plus jeune âge (PNDS Embryo-foetopathie au valproate).

• Aspect maternel
  • L’acide valproïque peut être responsable chez l’adulte de troubles de l’hémostase sans rapport avec les facteurs vitamine K dépendants : thrombopénie, diminution du fibrinogène, allongement du temps de saignement.

En pratique